Impact de la détection de la résistance aux macrolides par PCR sur l’efficacité du traitement séquentiel de l’infection à Helicobacter pylori – Comparaison à la quatrithérapie bismuthée (essai randomisé)
L’objectif principal est de comparer l’efficacité du traitement séquentiel empirique (taux d’éradication attendu 80%) avec celle du traitement séquentiel orienté par les résultats d’un test PCR (taux d’éradication attendu 90%) et de la quadrithérapie bismuthée (taux d’éradication attendu 90%).
PHRC soumis à l’appel d’offre 2014 et financé
Présentation du projet
Rationnel : L’infection à H. pylori reste un problème de santé publique. Le taux d’éradication avec la trithérapie de première ligne (IPP-Amoxicilline-Clarithromycine) est insuffisant (estimé à 70%) en raison de la fréquence de la résistance à la clarithromycine qui atteint 21% en France.
Les actualisations récentes des consensus Européens et Français recommandent d’abandonner ce traitement en cas de taux de résistance > 15% au profit du traitement séquentiel (5 jours IPP-Amoxicilline puis 5 jours IPP-Clarithromycine-Métronidazole) ou d’une quadrithérapie bismuthée. Des études dans des pays à faible prévalence de résistance à la clarithromycine rapportent des taux d’éradication de 85% avec le traitement séquentiel et rapportent un faible impact de la résistance à la clarithromycine sur l’efficacité de ce traitement. Cependant, des études récentes suggèrent un impact plus important de la résistance à la clarithromycine avec un delta de 15% en fonction de la sensibilité des souches. Aucune étude n’a évalué l’efficacité du traitement séquentiel en France, pays à forte prévalence de la résistance. Par ailleurs, la quadrithérapie bismuthée, devenue récemment disponible en première ligne de traitement, n’a pas fait l’objet d’évaluation en France.
Au cours d’un essai clinique multicentrique randomisé (HELICOSTIC 2010-2011, AO STIC 2009), nous avons comparé la trithérapie orientée par les résultats d’un test PCR détectant les résistances à la clarithromycine et à la lévofloxavine (HelicoDR*) à la trithérapie empirique (IPP-Amoxicilline-Clarithromycine). 1386 patients dont 532 infectés ont été inclus par 10 centres. Les résultats chez 395 malades sont de 72,5% pour le traitement empirique versus 85,6% (p<0,001) pour le traitement orienté par PCR HelicoDR*. Cette étude a de plus montré les limites du test HelicoDR* : caractère onéreux, possibilité de contaminations, faible apport pratique de la détermination des résistances aux quinolones.
C’est pourquoi nous proposons maintenant un essai thérapeutique comparant traitement séquentiel probabiliste vs traitement séquentiel guidé par la détermination de la résistance à la clarithromycine par PCR vs quadrithérapie bismuthée.
Objectifs : L’objectif principal est de comparer l’efficacité du traitement séquentiel empirique (taux d’éradication attendu 80%) avec celle du traitement séquentiel orienté par les résultats d’un test PCR (taux d’éradication attendu 90%) et de la quadrithérapie bismuthée (taux d’éradication attendu 90%).
Critères d’évaluation principal : Le critère principal de jugement sera le taux d’éradication sur la base d’un test respiratoire négatif fait 4 à 12 semaines après la fin du traitement.
Critères d’évaluation secondaires :
1- détermination de la présence de H pylori et des résistances aux macrolides par PCR à partir d’une biopsie antrale + biopsie fundique per endoscopiques.
2- Suivi des évènements indésirables dans les trois groupes de traitement
Population d’étude : Patients > 18 ans, hospitalisés ou consultants dans un centre participant à l’étude pour endoscopie en raison d’une suspicion d’infection à H. pylori, et consentant à participer. Ne seront finalement inclus que les patients ayant une infection àH. pylori bactériologiquement documentée (PCR) n’ayant pas fait l’objet d’une tentative antérieure d’éradication.
Critères de non inclusion :
– malade ayant déjà fait l’objet d’une tentative d’éradication de H pylori
– pas d’affiliation à la sécurité sociale
– personne protégée
– patient ne pouvant pas prendre un traitement par voie orale et de façon suivie
– patient atteint d’une maladie grave engageant le pronostic vital à court terme
– malades présentant une contre-indication à la prise d’IPP, d’amoxicilline, de métronidazole, de lévofloxacine ou de clarithromycine
– prise d’antibiotique ou d’IPP datant de moins de 4 semaines ou malade sous traitement par antibiotique ou IPP sans possibilité d’interruption pendant 4 semaines.
Plan expérimental : Il s’agit d’un essai contrôlé multicentrique randomisé en trois bras parallèles comparant le devenir des patients recevant soit le traitement standard actuellement recommandé (traitement séquentiel probabiliste, groupe témoin), soit le traitement séquentiel choisi selon les résultats de détection moléculaire de la résistance (groupe test moléculaire) soit la quadrithérapie bismuthée, ouvert mais avec évaluation du critère de jugement en insu du groupe alloué.
Faisabilité : Ce PHRC va mettre à profit l’efficacité logistique et technique du réseau de gastro-entérologues et de microbiologistes mobilisée pour le STIC Helicostic (1300 patients inclus et 2000 PCR réalisées). Les sept centres participants sont représentatifs de la population française (4 parisiens, H Mondor, Cochin, Lariboisière, Ambroise Paré et 3 provinciaux, Poitier, Bordeaux, Lyon), les microbiologistes de ces centres sont équipés du matériel nécessaire à la réalisation du test PCR et parfaitement rompus à la technique.
Résultats et perspectives : Ce travail aura un impact direct pour les patients, en effet il devrait permettre de définir la meilleure stratégie thérapeutique pour la prise en charge de l’infection à H pylori en France et ainsi réduire la nécessité de traitements itératifs pour obtenir l’éradication de la bactérie avec un bénéfice évident pour les patients ainsi que pour la santé publique.
Nom et prénom des investigateurs-coordinateurs
Pour la gastroentérologie
Pr Jean-Charles Delchier
Service de Gastroentérologie
Hôpital Henri Mondor
51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny
94000 Créteil
Pour la bactériologie
Pr Christophe BURUCOA
Service de Bactériologie et Hygiène,
CHU de Poitiers
2, Rue de la Milétrie –
86021 – Poitiers cedex
Centres participants :
Service de Bactériologie-Virologie-Hygiène
CHU Henri-Mondor
51, avenue du Mal-de-Lattre-de-Tassigny-
94010 – Créteil Cedex
Service de Bactériologie, Cochin (AP-HP)
27, Rue du Fbg Saint-Antoine
75679 – Paris
Service de Gastroentérologie, Cochin (AP-HP)
27, Rue du Fbg Saint-Antoine
75679 – Paris
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Groupe hospitalier Lariboisière-Fernand Widal (AP-HP)
2 rue Ambroise Paré
75010 – Paris
Service de Bactériologie Virologie
Groupe hospitalier Lariboisière-Fernand Widal (AP-HP)
2 rue Ambroise Paré
75010 – Paris
Service de Bactériologie et Hygiène,
CHU de Poitiers
2, Rue de la Milétrie
86021 – Poitiers cedex
Service d’Endoscopie Digestive,
CHU de Poitiers
2, Rue de la Milétrie –
86021 – Poitiers cedex
CNR Helicobacter
Laboratoire de Bactériologie
146, rue Léo-Saignat
CHU de Bordeaux
33076 – Bordeaux cedex
Service de gastroentérologie,
CHU Bordeaux
146, rue Léo-Saignat – Case 76
33076 – Bordeaux cedex
Service d’Hépato-Gastro-Etérologie,
CHU Amboise Paré,
9 avenue Charles-de-Gaulle
92100 – Boulogne-Billancourt
Service d’Hépato-Gastro-entérologie, CHU Lyon
59 Boulevard Pinel,
69394 – Lyon cedex 03
Service de Bactériologie , CHU Lyon
59 Boulevard Pinel,
69394 – Lyon cedex 03